Né le 26 décembre 1912 à Brest, il intègre l'École Normale Supérieure en 1932. Il y est condisciple du futur oratorien et historien des mathématiques, Pierre Costabel. Il est reçu à l'agrégation de mathématiques en 1935. Après son service militaire dans l'artillerie antiaérienne, il devient professeur de mathématiques aux lycées de Nevers, de Metz, et après avoir servi sur la ligne Maginot pendant la Deuxième Guerre mondiale, aux lycées de Brest et de Dijon.

Il s'oriente après la guerre vers la recherche en sciences économiques et entre à l'Institut des Sciences Économiques Appliquées (1946-1955), tout en gardant une activité d'enseignement dans divers établissements: faculté de Droit de Paris, École d'Application de l'I.N.S.E.E., Institut des Sciences Politiques, Institut de Statistique de l'Université de Paris.

Très tôt, Georges-Théodule Guilbaud s'intéresse à l'usage des mathématiques en sciences humaines, persuadé que « les mathématiques ont quelque chose à voir avec toutes sortes de réflexions relatives aux sciences humaines ». En 1955, il prend une direction d'études nommée « Méthodes mathématiques dans les sciences sociales »à l'Ecole Pratique des Hautes Etudes et fonde, avec son équipe en 1958, le Groupe de mathématique sociale qui deviendra le Centre de mathématique sociale (1967) puis Centre d'analyse et de mathématique sociales (1981).

Il travaille alors sur la combinatoire et l'algèbre, la théorie du choix social, les votes, les systèmes de parenté, la lexicométrie (appliquant la statistique à la linguistique), ainsi que sur la pédagogie des mathématiques. Il collabore ainsi avec des équipes et des chercheurs très variés, de l'anthropologue Claude Levi-Strauss et du psychanalyste Jacques Lacan au compositeur Iannis Xenakis. Il codirige une série d'émissions sur les mathématiques pour la Télévision scolaire.

Un colloque a eu lieu en son honneur en 1986 sur un de ses derniers thèmes de prédilection, l'approximation. Il a lui-même rédigé un ouvrage sur ce thème, Leçons d'à peu-près.